MATTHEW ROSSER: AFINAL, COMO SURGE A ENDOMETRIOSE??

Mais um artigo maravilhoso da parceria exclusiva A Endometriose e Eu e o cientista inglês Matthew Rosser. Já faz tempo que quero falar sobre isso aqui. Bom, eu não sou médica, nem tenho a pretensão de ser, nunca nem gostei de brincar de médico (risos), mas eu tenho um cérebro pensante e tem algo dentro de mim que diz que essa teoria da menstruação retrógrada, não sei não, era algo lá do século 20. Se a maioria das mulheres ou como escutei outro dia com meus próprios ouvidos no programa Bem-Estar, da Globo, e até mesmo como diz no texto do Matthew, que todas as mulheres têm menstruação retrógrada por que só parte delas a doença se manifesta? Ok, genética, deficiência do sistema imunológico, fatores ambientais, má-alimentção, dentre outros fatores... Sorte, azar? Bom, eu queria ter a sorte de ganhar na loteria isso sim e não ter endometriose. A única coisa que sei é que desde bem criança eu sentia uma dor "tipo pontada de faca" no meu abdômen. Muito, muito antes da minha menarca. Eu não podia correr que lá vinha essa maldita "dor de lado". 

Era assim que eu a chama "ai, minha dor de lado". Essa dor me limitava em minhas brincadeiras, pois tive uma infância maravilhosa no interior de Goiás. Brincava em árvores, corria na rua, brincava de pique-esconde e pega-pega na rua, dentre muitas outras brincadeiras incríveis, algo impossível de se fazer nas grandes cidades. Com o passar do tempo, essa dor foi se intensificando aí com a menstruação, elas aumentaram ainda mais. Bom, mas o texto aqui é do Matthew Rosser, que fala de algumas pesquisas e do surgimento de novas teorias, o que iremos falar muito no blog. Quero saber de vocês, como apareceram as primeiras dores? Afinal, como diz Matthew: "Talvez, se nós tivéssemos uma ideia contrária, talvez não seja o endométrio, que dita o destino de endometriose, mas sim a endometriose, que dita o destino do endométrio" Tipo é meio que "quem surgiu primeiro, o ovo ou a galinha!". Afinal, somos mais de 10 milhões de endomulheres no Brasil e 176 milhões no mundo todo. Ah, nova coluna chegando no blog nesta quarta-feira, preparem-se! Tudo para tornar o A Endometriose e Eu, o blog mais completo do mundo sobre endometriose. Agradeço aos parceiros Marilia Jorge, pela tradução, e ao nosso endo marido, Alexandre Vaz. Afinal, juntos somos mais fortes. Beijo carinhoso!

Afinal, como surge a endometriose?

Por Matthew Rosser
Tradução: Marilia Jorge
Edição: Alexandre Vaz 

A endometriose é geralmente descrita como uma variação de "focos de endométrio crescendo em outras partes do corpo". Esta descrição levanta várias questões. Por exemplo, se a endometriose está relacionada ao endométrio normal, o que isso pode nos dizer sobre a doença e qual é a conexão entre os dois tipos de tecido? Inicialmente, a semelhança da endometriose ao endométrio normal levou acadêmicos a crer que lesões de endometriose foram semeadas em seus locais pelo fluxo de células endometriais durante a menstruação. Isso fazia sentido na época,  porque o movimento inverso da menstruação (menstruação retrógrada) é uma coisa que acontece, e o fato de que as células do endométrio estavam entrando na cavidade pélvica, e a endometriose que parece ser tecido endometrial era um fator de demasiada coincidência.
 
No entanto, a menstruação retrógrada ocorre quase que universalmente nas mulheres em idade reprodutiva. Porém, a doença afeta somente cerca de 10 a 15% das mulheres. Claramente ainda falta alguma coisa nesse argumento. Talvez, o endométrio de mulheres destinadas a ter endometriose seja um pouco diferente do das outras mulheres. A tecnologia atualmente é tal que nos proporciona analisar milhares de propriedades das células a nível molecular, o que nos permite analisar em um grau sem precedente as características detalhadas de todos os tipos de tecidos do corpo humano. Vários estudos tem se centrado em caracterizar o endométrio de mulheres com e sem endometriose, e descobriu que, sim o endométrio em mulheres com endometriose é realmente diferente. O endométrio de mulheres com endometriose parece ter uma maior capacidade de sobreviver, proliferar e invadir, aparentemente preenchendo a parte que falta da teoria da menstruação retrógrada.

Mas, como em todas historias de suspense, o desfecho do caso nunca ocorre tão cedo. Nos últimos anos, mais e mais evidências estão vindo à tona, desafiando a teoria da menstruação retrógrada. Em particular, há agora uma quantidade bastante significativa de evidências para mostrar que o endométrio deslocados que define a endometriose é, de fato, presente antes de você ter nascido. Existem também raros casos documentados de endometriose em homens (como já falamos aqui), mulheres que não menstruam e em primatas que não menstruam; fica claro a necessidade de repensarmos. Talvez, se nós tivéssemos uma ideia contrária, talvez não seja o endométrio, que dita o destino de endometriose, mas sim a endometriose, que dita o destino do endométrio. Uma pesquisa colaborativa tem dado indícios de que este mesmo fim. Os autores deste estudo de endometriose induzida experimentalmente em babuínos, injetando células do endométrio para a cavidade pélvica e deixá-los formar implantes de endometriose. Em seguida, compararam a expressão de genes dentro do endométrio dos babuínos com endometriose e doença induzida experimentalmente babuínos livres ao longo de 16 meses. O que eles descobriram foi que a presença de endometriose (mesmo em seus estágios iniciais), levou a mudanças marcantes (um total de 4.331 genes foram alterados) no endométrio normal.

Isto tem potencial de ser uma teoria aceite, em que as mulheres com endometriose não nasceram com um endométrio defeituoso que dá origem a endometriose através da menstruação retrógrada. Ao contrário, se levarmos todas as evidências acima em conta, parece que a endometriose é uma condição nata, quando os implantes de endometriose amadurecem levam a mudanças no endométrio normal, assim, talvez, talvez, seja uma das razões que afetam a fertilidade nas mulheres que sofrem de endo. A primeira ideia que vem à mente é algo a ver com a produção de fatores inflamatórios por lesões de endometriose. Lesões produzem uma série de fatores inflamatórios que também são reguladores da expressão de genes que, hipoteticamente, poderia viajar para o endométrio normal e alterar a sua expressão genética, mas isso é apenas um palpite. 

Mesmo com novas evidências nos fazendo repensar o desenvolvimento da endometriose, invariavelmente, nos encontramos com mais perguntas do que respostas - por exemplo:

Se os implantes forem removidos, as mudanças fazem o endométrio voltar ao normal, ou as mudanças induzidas pela endometriose são permanentes? 

Se endométrio deslocado for encontrado antes do nascimento, como ele chegou ali? Müllerianosis? Células tronco mesenquemais? Ambos? Outra Coisa?  

Quais são os fatores genéticos/ epigenéticos/ ambientais que influenciam o deslocamento das células endometriais? 

Porque a endometrioses só ocorre em primatas de certas espécies? 

A menstruação retrógrada tem papel na endometriose se não porque não? 

Poderia alguns casos de endometriose serem devido a mentruação retrógrada e outros não, significando que tem outro caminhos para o desenvolvimento da endometriose? 

Ainda tem um longo caminho antes de compreendermos completamente a endometrioses, mas com o passar dos anos as barreiras que bloqueiam o conhecimento vão sendo derrubadas até que eventualmente, a verdade será revelada.

Versão original:

Endometriosis is usually described as some variation of ‘patches of endometrium-like tissue growing elsewhere in the body’. This description though throws up several questions. For example, if endometriosis is related to the normal endometrium, what can this tell us about the disease and what is the connection between the two tissue types?

Initially the similarity of endometriosis to the normal endometrium led academics to believe endometriotic lesions were seeded in their locations by the backward flow of endometrial cells during menstruation. This made sense at the time because backward flowing menstruation (retrograde menstruation) is a thing that happens and the fact that endometrial cells were entering the pelvic cavity and endometriosis appeared to be endometrial in character seemed too much of a coincidence.

However, retrograde menstruation occurs almost universally in women of reproductive age, yet endometriosis affects around 10% of women, so clearly there was still something missing from this argument. Maybe the normal endometrium of women destined to have endometriosis is somehow different from other women. These days technology is such that we can analyse thousands of properties of cells at the molecular level, allowing an unprecedented degree of detailed characterisation of all the tissue types in the human body. Several studies have focussed on characterising the endometrium of women with and without endometriosis and found that; yes the endometrium in women with endometriosis is indeed different. The endometrium from women with endometriosis appears to have a higher ability to survive, proliferate and invade, seemingly filling in the missing part of the retrograde menstruation theory.

But, like all great mystery stories, the case is never wrapped up in a neat little package so early on. In recent years more and more evidence is coming to the fore, challenging the theory of retrograde menstruation. In particular there is now quite a significant amount of evidence to show the displaced endometrium that defines endometriosis is, in fact, present before you were even born. There are also rare documented cases of endometriosis in men, women who cannot menstruate and non-menstruating primates; so clearly there is the need for some radical re-thinking.

Maybe we’ve had the whole thing upside-down; maybe it is not the endometrium that dictates the fate of endometriosis, but endometriosis that dictates the fate of the endometrium. A collaborative research effort has provided some evidence to this very end. The authors of this study experimentally induced endometriosis in baboons by injecting endometrial cells into the pelvic cavity and letting them form endometriotic implants. They then compared the expression of genes within the endometrium of the baboons with experimentally induced endometriosis and disease free baboons over the course of 16 months. What they found was that the presence of endometriosis (even in its very early stages) led to marked changes (a total of 4,331 genes were altered) in the normal endometrium. 

This potentially turns accepted wisdom on its head, in that women with endometriosis are not born with a defective endometrium that gives rise to endometriosis via retrograde menstruation. Rather, if we are to take all the above evidence into account, it appears endometriosis is a condition you are born with that, when the endometriotic implants ‘mature’ lead to changes in the function of the normal endometrium, thus perhaps also accounting for the fertility issues women with endo suffer from. 

However, one big questions still remains – how does endometriosis communicate with the normal endometrium to illicit these changes?  If we disregard the notion that endometrial cells can display quantum entanglement then there must be a signalling pathway between the two cell types. The first idea that comes to mind is something to do with the production of inflammatory factors by endometriotic lesions. Lesions produce a number of inflammatory factors that are also regulators of gene expression which, hypothetically, could travel to the normal endometrium and alter its gene expression, but that’s just an educated guess.
Even with new evidence making us rethink the development of endometriosis, invariably we find ourselves with more questions than answers - for example:

If the endometriotic implants are removed, do the changes to the normal endometrium revert back, or are the changes induced by endometriosis permanent?

If displaced endometrium is found before birth, how does it get there? Müllerianosis? Mesenchymal stem cells? Both? Something else?

What are the genetic/epigenetic/environmental factors that influence the displacement of endometrial cells?
Why does endometriosis only occur in certain primates species?

Does retrograde menstruation have any role to play in endometriosis and if not, why not? Could some cases of endometriosis be due to retrograde menstruation and others not, meaning there are multiple pathways to endometriosis development?

There is still a long way to go before we completely comprehend endometriosis, but with each passing year the walls blocking our understanding are chipped away until eventually, the truth will be revealed.