quinta-feira, 17 de novembro de 2016

DAVID REDWINE: SAMPSON ESTAVA ERRADO? PARTE 2

Uma das múltiplas ilustrações de endometriose presentes em artigo [1] publicado por Sampson. Ele levava seu desenhista particular para as cirurgias. Fica claro por essa ilustração seu maior destaque à doença nos ovários (ovário esquerdo com volumoso endometrioma). [1] Sampson JA. Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary. Their importance and especially their relation to pelvic adenomas of endometrial type (“adenomyoma” of the uterus, rectovaginal septum, sigmoid, etc.). Arch Surg 1921;3:245–323.

Na segunda parte do texto "Sampson estava errado?" (leia a parte 1 aqui), o doutor Redwine continua sua contestação sobre a teoria da menstruação retrógrada e explica o motivo que a endometriose não pode ser considerada uma doença autoimune. No texto o cientista americano aborda a teoria da metaplasia celômica como a que mais explica a forma como a doença se origina, teoria que explica também a doença em homens - leia aqui texto endometriose em homens (texto 1 e texto 2) e as formas raras da doença -, em crianças (leia os textos sobre endometriose em fetos (texto 1 e texto 2) e até mesmo em locais distantes da pelve, como pulmões diafragma e etc. Vale muito a pena você ler a nota do tradutor escrita pelo doutor Alysson Zanatta, onde ele explica de uma maneira simples e didática o que o doutor Redwine disse no texto. Mais um texto exclusivo do blog A Endometriose e Eu que vai te fazer pensar e repensar sobre a real origem da endometriose. Beijo carinhoso! Caroline Salazar

Por doutor David Redwine
Tradução: doutor Alysson Zanatta
Edição: Caroline Salazar

Erros contínuos de interpretação:

Ainda é possível lermos que os ovários são os locais mais comuns da doença. Esse conceito estava sendo desacreditado pelo próprio Sampson e por suas evidências em 1927, e hoje não tem nenhum lugar na discussão moderna sobre endometriose. Estudos recentes sobre a endometriose em todas as suas formas morfológicas indicam claramente que o fundo de saco é o local mais comum de acometimento pélvico [15]. Mesmo se a frequência de acometimento do ovário direito for acrescentada àquela do ovário esquerdo e tomada como uma área única total, a frequência de acometimento ovariano ainda é inferior àquelas do fundo de saco, ligamento largo esquerdo, ligamento útero-sacro esquerdo, ligamento largo direito, e ligamento útero-sacro direito.

Uma das consequências previstas pela teoria de Sampson é que mais áreas pélvicas deveriam ser acometidas pela endometriose com o passar do tempo. Se houvesse semeadura mensal de endométrio, a pelve se encheria de endometriose da mesma forma que um pasto se encheria de ervas-daninhas. Mulheres mais velhas deveriam ter mais doença que mulheres mais novas, e a maioria das pacientes não tratadas deveriam desenvolver doença mais severa ao longo do tempo. Tal característica progressiva e de disseminação é largamente acreditada entre os médicos. Mas qual a evidência de que isso realmente ocorra? De fato, nenhuma até o momento. Mulheres mais velhas não têm mais doença que mulheres mais jovens, independente se a doença é medida pelo número de locais acometidos [16], pela classificação revisada da American Fertility Society (AFS) [17], ou em centímetros quadrados de peritônio acometido pela doença. A maioria das pacientes não tratadas não apresenta progressão da doença entre as cirurgias [19, 20, 21, 22].

Outra das consequências previstas pela teoria de Sampson é que seria impossível curar a endometriose, já que haveria nova semeadura na pelve por menstruação retrógrada mensal. Atualmente, sabe-se por mais de meio século que a endometriose pode ser curada por cirurgia conservadora (nota do tradutor: SEM a realização de histerectomia e/ou ooforectomia, retirada do útero e dos ovários, respectivamnete) [23] e que as taxas de recorrência após cirurgia conservadora são extremamente baixas [24, 25, 26, 26, 28, 29, 30, 31]. E que estudos modernos confirmam taxas de cura superiores a 50% após uma cirurgia conservadora por laparoscopia [32] ou laparotomia [33] em casos “resistentes” ou difíceis.

A misteriosa circulação na cavidade peritoneal:

Uma mutação particularmente aberrante da teoria de Sampson tenta explicar um pequeno aumento na frequência de acometimento no lado esquerdo da pelve. Supõe-se que exista uma circulação intraperitoneal de líquidos do quadrante superior esquerdo em direção ao fundo de saco, então ascendendo ao quadrante superior direito. Assim, um redemoinho dessa circulação causado pelo efeito mecânico protetor das aderências fisiológicas do retossigmoide ao bordo pélvico superior esquerdo predisporia à deposição de células regurgitadas no lado esquerdo da pelve, que é mais protegido pelo sigmoide. A “prova” da existência de tal circulação é duvidosa. Em um estudo com natimortos, criou-se perfurações nos intestinos e injetou-se bário continuamente por 3 horas fazendo-se radiografias para acompanhar o fluxo do bário [34]. Dependendo de onde havia sido criada a perfuração, o bário poderia literalmente dispersar-se em qualquer direção. Em uma natimorta, fez-se uma perfuração no útero e foi injetado bário com uma pressão de 100 mmHg, observando-se que seguiu para o quadrante superior direito! Em outro estudo [35], passaram-se cateteres através da margem costal direita de macacos e os avançaram até a fossa ilíaca direita. Colocou-se outro cateter no quadrante superior esquerdo da cavidade peritoneal, sem avançá-los. Injetou-se albumina radioativa pelo segundo cateter e observou-se que essa seguia o trajeto do primeiro cateter, o que seria esperado. É espantoso que tais evidências sejam utilizadas para justificarem a teoria da menstruação retrógrada.

O braço imune da teoria de Sampson:

Uma pergunta persistente relacionada à teoria da menstruação retrógrada é porque nem todas as mulheres desenvolvem endometriose. Sabe-se que entre 80% [36] e 90% das mulheres com trompas uterinas pérvias têm menstruação retrógrada, enquanto apenas 15% das mulheres com trompas bloqueadas têm fluido peritoneal sanguinolento durante as menstruações [37]. Isso sugere que a frequência de sangue na cavidade peritoneal devido à menstruação retrógrada seja de aproximadamente 75- 80%, ao invés de 100% como comumente sugerido. Em qualquer das situações, parece seguro afirmar que a maioria das mulheres tem menstruação retrógrada, mas não desenvolvem endometriose. Enquanto uma conclusão rápida e óbvia seria afirmarmos que a menstruação retrógrada não tem nada a ver com a endometriose, os defensores da teoria de Sampson criaram uma nova mutação para explicar o fato com base em uma teoria imune.

O braço imune da teoria de Sampson afirma que mulheres com endometriose possuem um sistema imune defeituoso, incapaz de identificar e destruir células endometriais refluídas, e que então essas células poderiam se aderir à superfície peritoneal, proliferarem e invadirem para se transformarem na doença conhecida como endometriose. Em mulheres com sistemas imunes normais, as células refluídas são supostamente atacadas e digeridas antes que possa haver a adesão peritoneal. Como uma das funções do sistema imune é identificar “o não-próprio”, uma objeção imediata à essa teoria é que não se esperaria que o sistema imune atacasse células endometriais refluídas em um primeiro momento, pois elas são células “próprias”.

Se todas as mulheres destinadas a terem endometriose tivessem sistemas imunes defeituosos, então deveria haver um número extraordinariamente alto de doenças autoimunes, cânceres, e infecções oportunistas em quase 100% das mulheres com endometriose. Entretanto, um grande estudo baseado em questionários de mulheres com endometriose cirurgicamente comprovadas demonstrou que a maioria das mulheres com endometriose não tem doenças endocrinológicas, doenças inflamatórias autoimunes, ou dor crônica e fadiga, sendo a prevalência dessas condições entre 0,5% e 9,6% [38]. Apesar disso, as prevalências foram aumentadas cerca de 0,9 a 180,5 vezes em relação a controles populacionais históricos [38]. Um estudo populacional na Suécia mostrou um pequeno aumento de cânceres ovariano, mamário e hematológico entre pacientes com endometriose, mas ficou claro que a maioria das mulheres com endometriose não desenvolve câncer [39].  Além disso, ninguém documentou um aumento do número de infecções oportunistas em mulheres com endometriose. Outro problema com essa teoria é que ninguém demonstrou evidências dessa guerra imunológica que supostamente ocorreria na pelve de mulheres com sistema imune normal e que não desenvolvem endometriose. Em teoria, deveria haver provas fáceis de fotografias microscópicas demonstrando a destruição de endométrio refluído pelos macrófagos, já que isso deveria estar ocorrendo bilhões de vezes.

Uma menor atividade das células natural killer (NK) é identificada contra o endométrio autólogo, devido tanto a um defeito na atividade das células NK como à resistência do endométrio à atividade da célula NK [40], e esse defeito torna-se mais pronunciado com o aumento da gravidade da doença [41]. Esse defeito persiste após a remoção da endometriose, indicando que aparentemente não seja causado pela endometriose em si, mas por algum defeito de outra origem [42]. O defeito das células NK pode ser secundário a um efeito desconhecido dos endometriomas ovarianos sobre o útero, já que a remoção dos ovários causa uma melhora na atividade das células NK [43]. Portanto, as evidências sugerem que a atividade das células NK não está relacionada diretamente à endometriose, e parece improvável que esteja relacionada à sua causa da maneira como é postulada.

O sistema imune pode ser ativado em pacientes com endometriose, com uma maior atividade de macrófagos no próprio líquido peritoneal [44] assim como na lesão de endometriose [45].

É claro que a maioria das mulheres com endometriose não tem problemas no sistema imunológico, mas que seus sistemas imunológicos são dinâmicos e ativos, produzindo uma resposta inflamatória apropriada aos efeitos da doença. Algumas, mas não todas, podem ter alterações imunológicas, mas seria incorreto concluir que essas alterações teriam qualquer coisa a ver com a facilitação da adesão de células endometriais refluídas.

Onde está a evidência?

Eu e o doutor David Redwine, em 2014, quando ele esteve no Brasil.

Apesar de quase 100 anos de pesquisas, a teoria de Sampson permanece suportada apenas por evidências circunstanciais. A maneira mais simples de se provar a teoria de Sampson seria obter fotografias microscópicas dos passos que estão faltando: (1) adesão inicial de fragmentos de endométrio às superfícies peritoneais. (2) Proliferação secundária e invasão das células aderidas. Essas duas etapas ocorreriam aos bilhões ao longo de qualquer ano, então seria simples fotografar uma ou ambas as etapas, e nossos livros estariam cheios de claras evidências fotográficas de centenas de milhares de exemplos de adesão celular inicial. Apesar da facilidade de tal comprovação, tais fotografias microscópicas não existem como prova. Pesquisadores que avaliam o conceito de endometriose microscópica não encontraram evidências de adesão celular em centenas de biópsias de peritônio normal em pacientes com endometriose [46, 47, 48, 49, 50, 51].

... apesar de quase 100 anos de pesquisas, a teoria de Sampson permanece suportada apenas por evidências circunstanciais...

Os perigos da teoria de Sampson

Enquanto seja difícil dizer qualquer coisa de positivo sobre a teoria da menstruação retrógrada como a origem da endometriose, a história piora. A teoria de Sampson da menstruação retrógrada impede progressos na pesquisa e no tratamento da endometriose. Como todas as falhas de tratamento podem ser explicadas por essa teoria, o médico não precisa se preocupar se o tratamento utilizado é eficaz, pois “todo mundo sabe que a doença volta devido à menstruação retrógrada”. Assim, os médicos podem orgulhosamente bater no peito e exultarem que a dor é reduzida durante a supressão ovariana, imaginando que a doença pode estar erradicada ou “secada”. Quando a dor volta após o término da supressão hormonal, pode ser dito à paciente que o motivo não foi a falha da medicação em erradicar a doença, mas porquê é da natureza da doença que ela recorra. Pensa-se que a endometriose seja uma doença crônica, incurável, enigmática, recorrente, com disseminação progressiva que pode ser tratada apenas com a remoção do útero, das trompas e dos ovários (os quais são infrequentemente acometidos pela doença). Parece que a visão pessimista é resultado de várias gerações de médicos que observaram os resultados ineficazes de tratamento clínico ou de cirurgias incompletas, culpando a teoria de Sampson como responsável pelas falhas de tratamento, e ignorando a possibilidade de cura pela completa remoção da doença do corpo.

... a teoria de Sampson da menstruação retrógrada impede progressos na pesquisa e tratamento da endometriose. Já que todas as falhas de tratamento podem ser explicadas por essa teoria, o médico não precisa se preocupar se o tratamento utilizado é eficaz, pois “todo mundo sabe que a doença volta devido à menstruação retrógrada”...

A teoria de Sampson prejudica as pesquisas sobre a endometriose porque muito dinheiro e muitas mentes são dedicadas a perseguirem essa teoria, e múltiplos esforços intelectuais não levaram a lugar algum. Seria muito mais barato e produtivo se os esforços fossem direcionados a obterem fotografias microscópicas da adesão celular inicial. Se a adesão celular não ocorre, então seria desnecessário desperdiçar mais tempo na teoria da menstruação retrógrada, e então poderia haver progressos reais.

... a teoria de Sampson prejudica as pesquisas sobre a endometriose porque muito dinheiro e muitas mentes são dedicadas a perseguirem essa teoria, e múltiplos esforços intelectuais não levaram a lugar algum...

O novo paradigma da endometriose: o que é antigo torna-se moderno novamente:

No vácuo criado pela aceitação da teoria da menstruação retrógrada para explicar a origem da endometriome, a metaplasia celômica, como defendida por Novak [11], Moench [52] e Gruenwald [53], alcança o topo da limitada lista de possíveis causas para doença, com certos insights e modificações: fatores poligênicos e/ou ambientais presentes no momento da concepção resultam na presença de um substrato mesenquimal responsivo ao estrogênio, semeado durante a embriogênese em tratos ou locais que seguem, mais ou menos, os caminhos da organogênese fetal pélvica, caudalmente ao longo do epitélio celômico posterior. A distribuição dos tratos pode variar de mulher para mulher, e o potencial biológico inerente destes também pode variar em diferentes locais na mesma pelve. Por exemplo, tratos distribuídos por estruturas parenquimais, como os ligamentos útero-sacros ou da camada muscular da bexiga ou do intestino, têm o potencial de sofrerem metaplasia muscular que não é vista na endometriose peritoneal ou ovariana. Substratos indiferenciados em garotas ou mulheres jovens não apresentam uma morfologia distinta que permitiria que fossem identificados durante a cirurgia. Durante a puberdade, o aumento da produção de estrogênio pelos ovários faz com que esses tratos indiferenciados passem por metaplasia em várias formas pré-ordenadas de endometriose ou endosalpingiose, com as muitas possíveis diferenças observadas do ponto de vista histológico, morfológico e funcional. Em um processo de metaplasia semelhante àquele da metaplasia escamosa do colo uterino, as mulheres terão desenvolvido essencialmente todas as lesões de endometriose de sua vida por volta dos 25 anos de idade. Aqueles locais destinados a passarem por hiperplasia fibromuscular ou alterações adenomióticas poderão continuar a fazê-los até a quarta década de vida. Esse modelo de metaplasia determinado embriologicamente, uma derivação do conceito de Mülleriose [13], prediz os resultados cirúrgicos observados após cirurgias conservadoras de ressecção de endometriose [32, 33]. Se durante a cirurgia, toda a endometriose e o tecido subjacente destinado a se tornar endometriose forem removidos, então a endometriose pode ser curada por uma única cirurgia. Se toda a endometriose é removida, mas não todo o tecido subjacente indiferenciado e sensível ao estrogênio, então é possível que haja a recorrência da doença. Entretanto, tal doença recorrente será quase sempre menor que a doença inicial [32], já que a maioria do tecido subjacente já terá se transformado em endometriose. Se o útero, as trompas e os ovários são removidos, mas a endometriose não é tratada, as pacientes terão risco de persistirem com sintomas, especialmente se elas tiverem doença profunda ou acometimento intestinal [54]. Fatores de crescimento locais associados com a metaplasia da cicatrização podem induzir à formação de pequenas lesões superficiais de endometriose nas margens cirúrgicas. Algumas pacientes podem ter alterações Müllerianas uterinas associadas, como adenomiose ou miomas, e que podem motivar cirurgias futuras. Gruenwald destacou que esse modelo pode explicar a ocorrência de endometriose em qualquer local do corpo em homens [55, 56, 57], já que todos os fetos contêm tecidos Müllerianos (nota do tradutor: que formarão órgãos genitais femininos) e Wolffianos (nota do tradutor: que formarão órgãos genitais masculinos) entre 6 a 8 semanas de desenvolvimento.

A grande probabilidade de que a menstruação retrógrada não seja a causa da endometriose é uma das principais justificativas para se aprender sobre a excisão máxima da doença, pois a cura da endometriose está ao alcance de habilidosos cirurgiões ao redor do mundo. Outro motivo para se aprender sobre a ressecção máxima é que as pacientes são verdadeiramente ajudadas pela excisão da endometriose, tornando-se uma experiência transformadora na vida de ambos: paciente e cirurgião.

... a grande probabilidade de que a menstruação retrógrada não seja a causa da endometriose é uma das principais justificativas para se aprender sobre a excisão máxima da doença, pois a cura da endometriose está ao alcance de habilidosos cirurgiões ao redor do mundo...

Nota do Tradutor: 


Queridas Leitoras do Blog A Endometriose e Eu
Na segunda parte de seu artigo, o Dr. Redwine argumenta contrariamente, item por item, as conclusões equivocadas que embasam a teoria da menstruação retrógrada de Sampson. Por exemplo, ele destaca que a hipótese da endometriose ser uma doença autoimune, causada por uma “falha na limpeza das células na cavidade pélvica”, não se sustenta. Isso simplesmente porque as células do sistema imune não atacam as próprias células endometriais da mulher, fato que supostamente ocorreria bilhões de vezes. Também não há uma maior frequência de doenças autoimunes em mulheres com  endometriose, contrariando a hipótese de que as mulheres portadoras teriam alterações em sua imunidade.
Ao final do artigo, o Dr. Redwine propõe a metaplasia celular (a transformação de um tipo de celular em outro) como a principal teoria para explicar o desenvolvimento da endometriose. Células indiferenciadas presentes fora do útero, já desde o período embrionário, se transformariam nas lesões de endometriose sob estímulo do estrogênio, ao longo de parte da vida da mulher. A metaplasia celular pode explicar endometriose em homens, em crianças, e em locais distantes da pelve, como pulmões. Apesar de lógica, a teoria é pouco aceita, por fatores diversos que abordarei em outro artigo (“Os 10 Motivos Porque Infelizmente Acreditamos que a Endometriose Seja Causada Pela Menstruação Retrógrada), muito em breve aqui no blog. 

Sobre o doutor Alysson Zanatta:
Graduado e com residência médica pela Universidade Estadual de Londrina, doutor Alysson Zanatta tem especializações em uroginecologia e cirurgia vaginal pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), cirurgia laparoscópica pelo Hospital Pérola Byington de São Paulo e doutorado pela Universidade de São Paulo, USP. Suas principais áreas de atuação são a pesquisa e o tratamento da endometriose, com ênfase na cirurgia de remoção máxima da doença. Seus inter­esses são voltados para iniciativas que promovem a conscientização da população sobre a doença, como forma de tratar a doença adequadamente. É diretor da Clínica Pelvi Uroginecologia e Cirurgia Ginecológica em Brasília, no Distrito Federal, onde atende mulheres com endometriose, e ex-professor-adjunto de Ginecologia da Universidade de Brasília (UnB). (Acesse o currículo lattes do doutor Alysson Zanatta). 


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