DAVID REDWINE: AVALIAÇÃO DA PACIENTE COM ENDOMETRIOSE - PARTE 2!

Na segunda parte do texto "Avaliação da Paciente com Endometriose (se você perdeu a parte 1, leia aqui), o doutor David Redwine ressalta que é muito importante distinguir a dor da endometriose com as de outras doenças e até mesmo das dores causadas pelo útero durante a menstruação. O médico e cientista americano explica como deve ser feito o exame físico realizado pelo especialista e quais os locais/ órgãos mais importantes que ele deverá analisar para achar a endometriose, fala que ainda não existe nenhum exame de sangue específico para detectar a doença e ele explica também porque nem toda endometriose aparece nos exames de imagens, seja ele a ressonância magnética (RM) e ou o ultrassom e para que serve a preparação intestinal que muitas endomulheres precisam fazer para realizar a cirurgia. Beijo carinhoso! Caroline Salazar

Por doutor David Redwine
Tradução: doutor Alysson Zanatta
Edição: Caroline Salazar


                                                   Avaliação da Paciente com Endometriose - parte 2.

Endometriose vs outras causas de dor:

É importante tentar distinguir a dor da endometriose de outras causas de dor, especialmente aquela proveniente do útero. Isso pode ser difícil em algumas situações, pois as dores uterinas e as de endometriose podem coexistir, especialmente durante a menstruação. É importante tentar discriminar a causa da dor porque a dor uterina pode não responder à cirurgia da endometriose, e a dor da endometriose pode não responder à cirurgia uterina. Isso é parte da arte da medicina. Nessa arte, é importante lembrar que a dor uterina ocorre primariamente com as menstruações, apesar de alguns casos de adenomiose poderem causar dor ao longo do mês, mas com agravamento durante a menstruação. A dor uterina é frequentemente descrita como cólicas que podem parecer cólicas de parto e que parecem surgir da região suprapúbica. O útero é notável por irradiar dor para a região lombar baixa (através dos ligamentos útero-sacros), parte anterior das coxas (através dos ligamentos redondos) e umbigo (através das artérias umbilicais obliteradas ou úraco).

Exame físico:

A endometriose do umbigo é rara e será identificada como um inchaço doloroso menor que 1,5 cm de diâmetro localizado no interior do umbigo, geralmente na porção inferior (Figura 1). Pode haver uma coloração azulada / arroxeada devido ao acúmulo de sangue. Eventualmente, poderá ser notado sangramento ativo.

Figura 1. Endometriose do umbigo. Um pequeno nódulo hemorrágico está presente no quadrante inferior direito do umbigo.

Raramente existirá endometriose na vulva ou no colo uterino. Às vezes, o fórnice vaginal posterior será local de invasão de endometriose subjacente proveniente do ligamento útero-sacro ou do reto (Figura 2). Essa lesão pode passar despercebida a menos que o espéculo seja direcionado posteriormente e aberto de tal forma que o fórnice vaginal possa ser exposto. Tal endometriose vaginal deve trazer à mente a possibilidade de obliteração do fundo de saco e de envolvimento do reto.

         

Figura 2. Endometriose do fórnice vaginal posterior. Uma pinça dentada está tracionando superiormente o lábio posterior do colo. A mucosa vaginal adjacente à pinça é descamativa e espessada com mudanças hemorrágicas associadas. Essa apresentação da endometriose está comumente associada ao bloqueio do fundo de saco e à doença invasiva dos ligamentos útero-sacros.

O exame bimanual é realizado para verificar se existe aumento do útero ou dos ovários. Se o útero está na parte anterior da pelve, esse pode ser palpado entre os dedos das mãos interna e externa. É muito importante notar se o útero é doloroso à compressão e se isso reproduz qualquer componente da dor da paciente. Uma dor de origem uterina pode não responder ao tratamento da endometriose, mas pode responder à uma neurectomia pré-sacral se a paciente recusar a histerectomia.

O toque do fundo da vagina é a parte mais importante do exame na busca por evidência de endometriose, e é melhor realizado após o toque bimanual do útero e dos ovários. Essa parte do exame é realizada apenas com os dedos internos. A mão externa é posicionada atrás nas costas do examinador ou sobre a perna da paciente. O fundo de saco é palpado delicadamente enquanto o examinador observa a face da paciente, seguido por uma leve palpação de cada ligamento útero-sacro, novamente observando a reação da paciente. Normalmente, a endometriose nessas regiões será muito dolorosa, fazendo com que a paciente retraia ou até mesmo chore e se afaste na mesa. Será notada também a presença e o tamanho dos nódulos nessas regiões. Durante o exame retal, será feito um esforço para perceber se a mucosa deslizará sobre quaisquer nódulos, já que isso pode predizer a extensão da ressecção intestinal necessária. A paciente é solicitada a informar o quanto de sua dor é reproduzida pelo exame clínico e isso irá predizer o sucesso da cirurgia em aliviar a dor [4]. Em alguns casos de endometriose envolvendo a bexiga, poderá ser notado um nódulo anterior ao útero, ou a parede vaginal anterior poderá demonstrar nodulação e dor se o trígono vesical estiver envolvido. Alguns autores recomendam a realização do exame pélvico durante a menstruação, quando os nódulos e a dor podem estar aumentados [2,5].

A endometriose do trato intestinal alto e do diafragma existe sem sinais identificáveis ao exame físico.

Exames de laboratório e imagem:

Não há nenhum exame de sangue que seja específico para endometriose. O CA-125 pode estar normal ou aumentado com o câncer ovariano ou não ovariano [6], tumores ovarianos benignos, infecções, gestação molar ou miomas [7], aderências [8], adenomiose, endometriose, menstruação, ou diante de uma pelve normal [10].

O ultrassom transretal para o diagnóstico de nódulos retais [11] ou ressonância magnética pélvica (RM) para estudo dos nódulos vesicais são usados por alguns, mas tais exames parecem ser desnecessários pelos seguintes motivos. Os exames frequentemente serão normais. Os exames não tratam a dor da paciente. Um exame negativo na presença de sintomas sugestivos não elimina a necessidade de tratamento cirúrgico com preparo intestinal. Os resultados dos exames não mudam a maneira pela qual a cirurgia é realizada, e essa será determinada pelos achados durante a cirurgia; caso seja necessária algum tipo de ressecção intestinal, esta será realizada independente do resultado do exame. Os exames aumentam os custos e não há nenhum estudo randomizado que prove que sejam necessários para melhorar o resultado das cirurgias de endometriose. Os exames focam em si mesmos, ao invés de focarem nas pacientes. Enquanto os exames podem sugerir o envolvimento de determinado órgão que podem modificar a composição da equipe cirúrgica, a cirurgia da endometriose irá necessitar, por definição, de uma equipe multidisciplinar devido à sua capacidade em afetar múltiplos órgãos. Portanto, uma equipe que trata endometriose deverá ser capaz de tratar qualquer achado cirúrgico, independente ou não de exames pré-operatórios.

Os exames podem ser úteis para aquelas pacientes obesas que têm maior dificuldade para serem examinadas, ou para determinarem se existe miomas uterinos ou adenomiose, já que a presença de uma alteração uterina pode mudar as opções cirúrgicas apresentadas à paciente. Se a paciente tem sintomas uterinos e um exame com resultado alterado, a histerectomia pode ser útil.

Preparo intestinal antes da cirurgia:

O preparo intestinal pode ser útil para cirurgia de pacientes que tenham bloqueio de fundo de saco, já que muitas dessas pacientes necessitarão de algum tipo de cirurgia no reto [4]. As pacientes com doença intestinal já sabida deverão receber um preparo intestinal. Pacientes com doença ovariana conhecida ou suspeitada devem ser consideradas ao preparo intestinal já que existe um aumento na incidência de endometriose intestinal [14]. O preparo intestinal também deve ser considerado para pacientes com nódulos ao exame físico, o que indica uma doença invasora mais profunda com possível acometimento do reto, assim como para pacientes com sintomas clínicos sugestivos de envolvimento intestinal. Há várias medicações disponíveis de ação osmótica ou mecânica, com ou sem uso de antibióticos, e nenhuma dessas é necessariamente superior às outras.

O preparo intestinal não é isento de riscos. Durante a cirurgia, o intestino estará frequentemente cheio de líquido que pode extravasar e contaminar a pelve e o abdômen, causando uma pesada disseminação bacteriana (Figura 3) e risco de formação de abscesso pós-operatório. A combinação de antibióticos profiláticos com preparo mecânico pode resultar no crescimento de Clostridium difficile que causa febre de baixo grau, cólicas intestinais e diarreia aquosa. A bactéria pode ser diagnosticada por um teste para a toxina do Clostridium difficile   realizado em amostra de fezes, apesar de poder haver resultados falso negativos. O tratamento é feito com metronidazol ou vancomicina via oral.

Figura 3. Líquido esverdeado do preparo intestino extravasa do intestino durante uma ressecção do sigmoide, contaminando a pelve.

Sobre o doutor Alysson Zanatta:

Graduado e com residência médica pela Universidade Estadual de Londrina, doutor Alysson Zanatta tem especializações em uroginecologia e cirurgia vaginal pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), cirurgia laparoscópica pelo Hospital Pérola Byington de São Paulo e doutorado pela Universidade de São Paulo, USP. Suas principais áreas de atuação são a pesquisa e o tratamento da endometriose, com ênfase na cirurgia de remoção máxima da doença. Seus inter­esses são voltados para iniciativas que promovem a conscientização da população sobre a doença, como forma de tratar a doença adequadamente. É diretor da Clínica Pelvi Uroginecologia e Cirurgia Ginecológica em Brasília, no Distrito Federal, onde atende mulheres com endometriose, e Professor-adjunto de Ginecologia da Universidade de Brasília (UnB). (Acesse o currículo lattes do doutor Alysson Zanatta). 

5 ANOS DE BLOG! DAVID REDWINE: A ENDOMETRIOSE É UM AUTOTRANSPLANTE?

Por doutor David Redwine

Tradução: doutor Alysson Zanatta

Edição: Caroline Salazar

A endometriose é um autotransplante?

Resumo

Objetivo: a teoria de refluxo da menstruação de Sampson sugere que a endometriose é uma forma de uma condição conhecida como autotransplante. Este estudo busca caracterizar autotransplantes da forma como são discutidos na literatura médica e determinar se a endometriose se parece com um autotransplante.

Desenho do estudo: revisão da literatura dos estudos publicados que contêm os seguintes tipos de informação: (1) caracterização histológica, imuno-histoquímica, ou estrutural dos autotransplantes; e (2) comparações da endometriose com o endométrio eutópico.

Principais Medidas de Resultados: Foram anotadas as características de múltiplos autotransplantes. As similaridades ou não similaridades entre a endometriose e o endométrio foram tabuladas para um julgamento qualitativo se as evidências disponíveis suportam a teoria de que a endometriose é um autotransplante.

Resultado(s): os autotransplantes permanecem muito similares ou idênticos aos tecidos de origem, independente do tempo após o autotransplante. A endometriose difere em várias e profundas maneiras do endométrio, incluindo a clonalidade da origem, atividade enzimática, expressão proteica, e características histológicas e morfológicas. Uma pequena parte dos estudos encontrou semelhanças entre a endometriose e o endométrio.

Conclusões: endometriose é diferente de endométrio e, portanto, não tem as características de autotransplante. A teoria de Sampson de refluxo menstrual não é ratificada por este estudo. Estudos experimentais sobre endometriose que não tenham usado o endométrio menstrual podem levar a conclusões enganosas.

Introdução

A endometriose afeta aproximadamente 10% das mulheres em seus anos reprodutivos (1) e representa uma das doenças humanas mais comuns. A teoria mais aceita sobre sua origem (2) é a teoria de Sampson da menstruação retrógrada. A versão final da teoria de Sampson (3) propõe que a endometriose ocorre como resultado do refluxo do sangue menstrual através da porção fimbrial das trompas uterinas, este sangue carregando consigo células viáveis do revestimento endometrial que poderiam se aderir às superfícies peritoneais, proliferarem, invadirem, e se tornarem a doença conhecida como endometriose. Gerações de ginecologistas aprenderam que a endometriose é simplesmente o endométrio normal localizado fora do útero, que é idêntico ao endométrio normal e que responde normal e previsivelmente ao ciclo hormonal ovariano.

A endometriose representaria portanto um autotransplante, no qual um tecido é transplantado para localizações ectópicas em um mesmo organismo. A ideia de que a endometriose seja um autotransplante levanta a questão “Qual é a natureza dos autotransplantes?”. A literatura relevante sobre autotransplantes foi revisada para identificação da natureza dos autotransplantes. Os estudos que comparam a endometriose ao endométrio tópico foram revisados para ajudar a responder a importante questão “A endometriose é um autotransplante?”

Materiais e Métodos

Foi conduzida uma busca na base de dados científica MEDLINE em linguagem inglesa a partir de 1966 com palavras-chave como autoenxerto, autotransplante, endométrio + endometriose, histologia, teoria de Sampson, menstruação retrógrada, endometriose + enxerto, ou endometriose microscópica. Além disso, foram pesquisados resumos mensais e artigos relacionados sobre endometriose fornecidos por uma biblioteca médica desde 1988 até o presente. Finalmente, as referencias dos artigos pesquisados foram revisadas na busca por trabalhos adicionais relacionados.

Para este estudo, foram lidos mais de 200 trabalhos da literatura ginecológica e sobre autotransplante. Os trabalhos sobre autotransplante foram incluídos caso eles contivessem comparações funcionais, morfológicas, histológicas ou outras, entre o tecido autotransplantado e o tecido em localização nativa. A intenção era determinar o quanto o autotransplante se assemelha ao tecido eutópico de origem. Os trabalhos da literatura ginecológica foram incluídos se eles claramente identificassem um estudo comparativo entre a lesão de endometriose e o endométrio tópico de uma mesma paciente, ou do endométrio normal de um grupo controle. Tais estudos comparativos indicariam o quanto a endometriose se assemelha ao endométrio. Para essa revisão de literatura não foi buscada aprovação de comitê de ética.

Resultados

Qual é a natureza de um autotransplante?

Um autotransplante é um tecido transplantado de um local para outro local no mesmo organismo, devido a um processo patológico ou à uma intervenção cirúrgica. Autotransplantes não necessitam de imunossupressão para existirem. Apesar de poder haver uma presunção razoável de que os autotransplantes deveriam permanecer essencialmente iguais ao tecido eutópico, tais transplantes poderiam possivelmente ser afetados pela passagem do tempo, interrupção do aporte sanguíneo normal, indisponibilidade de precursores bioquímicos, infecção, ataque do sistema imune, ou fatores desconhecidos que poderiam alterar sua imuno-histoquímica ou mudá-los morfologica, histologica, ou bioquimicamente. Ou então, tal tecido poderia permanecer inalterado em sua nova localização, não afetado por nenhum dos fatores acima. Os autotransplantes existem na forma de doenças humanas, como tratamentos, e como modelos experimentais de endometriose.

... um autotransplante é um tecido transplantado de um local para outro local no mesmo organismo, devido a um processo patológico ou à uma intervenção cirúrgica...

Autotransplantes como doenças humanas

A síndrome do ovário remanescente (SOR) é uma complicação tardia de uma ooforectomia difícil [4] na presença de aderências periovarianas, na qual fragmentos do ovário ficam para trás e podem ser estimulados pelos hormônios pituitários. Apesar de não dispor de uma vascularização normal, os autotransplantes de SOR podem responder normalmente aos hormônios pituitários [5,6,7], retendo a habilidade de produzirem estradiol suficiente para inibir os sintomas da menopausa [8] e para formarem cistos funcionais que podem ser sintomáticos [9,10]. O exame microscópico do tecido causador da SOR revela estruturas ovarianas inteiramente normais, incluindo o corpo lúteo, cistos foliculares, e oócitos [11, 12, 13], que podem persistir em humanos por até 5 [11] a 10 anos [12].

Esplenose refere-se a partículas macroscópicas de tecido esplênico  que se aderem mais comumente a superfícies abdominais ou torácicas após uma ruptura traumática do baço.  A esplenose pélvica pode ser causa de dor pélvica, e pode ser confundida com endometriose [14, 15]. As características histológicas de tais autotransplantes esplênicos são normais, independente do local que ocorreu o autotransplante [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22], que pode incluir a pelve [14, 15, 23, 24, 25, 26]. As características histológicas podem permanecer normais durante décadas após o autotransplante [16], apesar de variações ocasionais na macro-arquitetura terem sido descritas, incluindo trabéculas e polpa branca [27] pobremente desenvolvidas. A regeneração de tecido esplênico normal a partir de pequenos fragmentos esplênicos [28] pode ser responsável pela resposta normal imunobiológica anti-infecciosa que pode ser encontrada em alguns [29, 30] mas não todos [31] os pacientes com esplenose.

Autotransplantes como tratamentos

Autotransplantes terapêuticos dependem que o autotransplante retenha todas ou a maioria de suas características e funções intrínsecas. Autotransplantes externos como enxerto de pele, transplantes de cabelo, e substituição de dedos após uma amputação não serão discutidos, já que é intuitivamente claro que o autotransplante permanece idêntico ao tecido eutópico. Exemplos de autotransplantes internos  incluem transplantes de medula adrenal para o cérebro na doença de Parkinson, transplante de valva pulmonar para o tratamento de doença aórtica valvar, e transplante de fitas de tecido ovariano para o antebraço.

O autotransplante de células cromáfinas adrenais para o cérebro é realizado para o tratamento da doença de Parkinson avançada. Estudos imuno-histoquímicos de autópsia do tecido transplantado realizados 4 meses após a cirurgia mostram que as células transplantadas retêm a habilidade intrínseca de expressarem proteína ácida glial fibrilar, cromoganina A, e subunidades de neurofilamentos, apesar de não terem a capacidade de produzirem a enzima tirosina hidroxilase [32]. Os investigadores especulam que a falta de expressão de tirosina hidroxilase pode ser devida à interrupção do mecanismo parácrino regulador normal que existe na glândula adrenal intacta.

A substituição da valva aórtica por uma pulmonar autotransplantada é realizada desde 1967 para o tratamento de doença aórtica valvar severa [33]. O índice de sobrevivência é bom [34] e depende da manutenção da função e morfologia valvares normais, o que pode ser interpretado como evidência de características anatômicas e histológicas normais. Uma boa taxa de sobrevivência dos pacientes por até 26 anos é documentada após a cirurgia. Autotransplantes pulmonares retirados tardiamente mostraram uma notável preservação da viabilidade celular e da arquitetura tecidual, tanto macroscópica como histologicamente [35].

Fitas de córtex ovariano têm sido autotransplantadas no antebraço de mulheres que necessitam se submeter à radioterapia pélvica por câncer ou castração devido a aderências. Tais autotransplantes funcionam normalmente, apesar da ausência de um suprimento vascular [36], semelhante à SOR.

Endometriose experimental em animais como um modelo de doença por autotransplante

Autotransplantes experimentais, assim como transplantes xenólogos de humanos para camundongos, têm sido usados em modelos animais para o estudo da endometriose e de seu tratamento clínico e cirúrgico.  Esses autotransplantes são tipicamente feitos no camundongo pela obtenção de fragmentos picados de endométrio eutópico que são injetados intraperitonealmente, ou implantados cirurgicamente no retroperitôneo, em algum lugar da cavidade abdominal. Isso resulta em endometriose experimental, a qual é descrita como similar ao endométrio nativo com características histológicas normais e respostas hormonais normais [37]. A criação desses autotransplantes como modelos experimentais da endometriose é a manifestação mais forte da crença de que a endometriose é igual ao endométrio nativo. A endometriose experimental já foi induzida em humanos, primatas, coelhos, ratos e camundongos.

Em um modelo humano de endometriose experimental, o sangue menstrual foi injetado autologamente no tecido gorduroso subcutâneo de parede abdominal inferior em oito mulheres [38], resultando em achados típicos de glândula e estroma endometriais em uma mulher. A endometriose nessa paciente não foi caracterizada em detalhes. Em um relato de caso [39], foi descrita endometriose iatrogênica em uma mulher após um procedimento de Estes para infertilidade devido a trompas uterina obstruídas. No procedimento de Estes, remove-se uma parte da parede uterina, criando-se uma janela na qual o ovário é suturado para se permitir uma ovulação intrauterina. Essa janela não seria necessariamente considerada impermeável, e neste caso a endometriose foi observada ao redor da incisão uterina durante a reoperação, mas não no fundo de saco. Entretanto, não está claro neste estudo se um pequeno depósito observado em um dos ligamentos redondos havia sido percebido na primeira cirurgia.

Outros primatas além de humanos foram objetos de vários estudos de endometriose experimental. Notou-se que o endométrio autólogo enxertado na câmara anterior dos olhos de 41 macacos rhesus permaneceu viável caso uma vascularização fosse estabelecida em 24 horas. O endométrio ectópico respondeu normalmente aos hormônios endógenos e exógenos. Apesar da descamação deste endométrio ter sido observada milhares de vezes durante os 432 ciclos menstruais avaliados, o endométrio descamado nunca implantou-se em nenhuma outra localização dentro do olho.

A endometriose experimental induzida em macacos pela injeção de endométrio fragmentado no retroperitôneo abdominal demonstrou glândulas e estroma típicos, com nenhuma variação na altura das células colunares [41]. O endométrio nativo não menstrual autotransplantado sobreviveu por mais de 26 dias em seis dos 7 macacos rhesus [42] com glândulas e estroma típicos e epitélio glandular com altura consistente na comparação intralesional, apesar das glândulas terem variado de alguma forma em tamanho.

Dez macacos foram objetos de um famoso experimento [42] no qual o fundo uterino foi separado do colo, e o útero rodado 180 graus de modo que o topo do fundo uterino pudesse ser suturado ao colo ou vagina para manter o útero em sua nova posição, de cabeça para baixo. Isso permitiu que o sangue menstrual saísse diretamente para a porção média da cavidade abdominal, entrando em contato direto com as alças intestinais. Em reoperações periódicas ao longo de vários anos, cinco macacos desenvolveram aderências maciças entre o intestino e o coto do útero invertido, e endometriose foi encontrada nessas aderências e na fibrose. Apenas um desses macacos teve endometriose longe do sítio cirúrgico, e as características histológicas de uma lesão do peritônio da parede abdominal lateral direita foram interpretadas como normais, apesar de haver elementos glandulares de tamanho consistente e células colunares de altura consistente. Nenhum dos outros cinco macacos desenvolveu endometriose, e nenhuma endometriose foi descrita na porção mais dependente da pelve (fundo de saco de Douglas) de qualquer animal.

A endometriose experimental em coelhos criada pela implantação de fragmentos de tecido endometrial é histologicamente semelhante ao endométrio eutópico [43, 44, 45] com epitélio colunar glandular bem desenvolvido que mostra altura glandular consistente [46] e proteínas similares àquelas encontradas no endométrio eutópico [47]. Alguns ressaltaram que o uso de fragmentos teciduais relativamente grandes seria muito semelhante ao endométrio eutópico do coelho [48] ou ratos [49], apesar de ter sido ocasionalmente observado uma variabilidade nas características histológicas dos elementos glandulares da endometriose experimental de coelhos chinchila [50]. Por causa dessa dúvida e também porque os fragmentos teciduais não se assemelharam morfologicamente ao endométrio eutópico, suspensões com células endometriais dispersadas foram injetadas no peritônio de coelhos [48] e observou-se que essas produziram lesões com alterações glandulares características.

A endometriose experimental que é produzida em ratos ou pela sutura de endométrio nativo às superfícies peritoneais ou mesentério [51] ou pela sua inserção sob a cápsula renal permanece histologicamente normal quando comparada ao endométrio eutópico, além de manter sua habilidade de responder histologicamente normal aos níveis de estrogênio circulantes [53]. Em outro modelo com ratos, a endometriose experimentalmente induzida não diferiu histologicamente do endométrio nativo [54].

Os investigadores também induzem endometriose experimental em um modelo de enxerto xenólogo de camundongo mais comumente pela injeção de endométrio humano não menstrual dentro da cavidade peritoneal de camundongos severamente imunodeficientes (SID). A endometriose experimental em camundongos SID mantém as respostas histológicas, hormonais e funcionais específicas assim como as propriedades bioquímicas do endométrio nativo eutópico [55, 56]; entretanto, em um estudo, todos os transplantes reverteram para um padrão proliferativo independente do padrão original do ciclo dos enxertos, incluindo endométrio menstrual [57]. Lesões peritoneais de endometriose experimental foram visíveis a olho nu em tais camundongos SID em apenas alguns dias após a injeção [57, 58], com uma aparência histológica e características imuno-histoquímicas similares ao endométrio eutópico. Outros investigadores relataram dificuldades em enxergar tais pequenas lesões a não ser que fossem marcadas com corante fluorescente [59].

A partir das observações acima, parece que os autotransplantes em humanos ou animais tipicamente permanecem normais em estrutura, função, morfologia, histologia, e resposta hormonal. A continuidade da função normal desse tecido é um benefício frequente ao paciente no caso de autotransplantes terapêuticos. Os autotransplantes parecem não ser atacados em sua nova localização por qualquer fator local ou humoral detectado, nem parecem se transformar de maneira profunda. Os autotransplantes podem permanecer similares ou idênticos ao tecido eutópico por décadas.

... os autotransplantes em humanos ou animais tipicamente permanecem normais em estrutura, função, morfologia, histologia, e resposta hormonal ...

A endometriose é um autotransplante?

Se a endometriose é um autotransplante, seria de se esperar que ela fosse similar ou idêntica ao endométrio menstrual – ou ao menos ao endométrio eutópico – porque essa é a natureza de um autotransplante. Há muitos estudos comparando a endometriose com o endométrio da mesma paciente ou com o  endométrio de controles normais. Esses estudos compararam níveis de receptores hormonais, e a natureza histológica, morfológica, e biológica da endometriose em níveis crescentes de sofisticação. Esses estudos, que são muito numerosos para serem detalhados, são resumidos na Tabela 1 [60-107].

Tabela 1: Diferenças entre endometriose e endométrio eutópico em humanos

Característica comparação: primeiro autor (referência)	Endometriose	Endométrio
Ciclicidade de receptores de estrgênio; Gould [ 60 ]	Ausente	Presente
Estrogênio da fase secretora que se liga ao estroma; Gould [ 60 ]	Presente	Ausente
Receptores de hormônios sexuais; Tamaya [ 61 ], Janne [ 62 ], Bergqvist [ 63 ], Lessey [ 64 ], Nisolle [ 65], Bergqvist [ 66 ]	Baixa-variável	Normal
Receptores de hormônios sexuais; Jones [ 67 ]	Alto	Normal
Níveis de receptor hormonal pós-menopausa; Toki [ 68 ]	Superior	Baixar
Histologia cíclica normal; Metzger [ 69 ]	Ausente	Presente
Diferenciação cíclica; Metzger [ 69 ]	Ausente	Presente
Sincronicidade tecidual endometrial de acordo com a fase, específica por paciente; Metzger [ 69 ]	Variável	Específico por fase
Variação glandular ou estromal Intralesional; Redwine [ 70 ]	Presente	Ausente
Metaplasia Fibromuscular, doença profunda; Cullen [ 71 , 72 , 73 , 74 ], Sampson [ 75 ], Fallon [ 76], Nisolle [ 77 ]	Presente	Ausente
Morfologia cística; Sampson [ 78 ], Nezhat [ 79 ]	Possíveis no ovário	Ausente
Perda de heterozigozidade; Jiang [ 80 ], Jimbo [ 81 ]	Presente	Ausente
Expressão cíclica de tenascina; Harrington [ 82 ]	Ausente	Presente
Receptores de fibronectina; Beliard [ 83 ]	Presente	Ausente
Integrina alfa-3; Regidor [ 84 ]	Maior	Ausente
Integrina alfa-3; Rai [ 85 ]	Positivo	Negativo
Integrina alfa 6; Rai [ 85 ]	Negativo	Positivo
E-caderina, mRNAs alfa / beta-catenina; Fujimoto [ 86 ]	Anormal, baixo	Normal
Apoptose de endométrio eutópico; Gebel [ 87 ]	Menor	Normal
Apoptose em pacientes com endometriose; Dmowski [ 88 ]	Menor	Normal
Expressão de aromatase; Leyendecker [ 89 ], Kitawaki [ 90 ]	Presente	Ausente
Proliferação de células do estroma, devido à interleucina 6; Yoshioka [ 91 ]	Não inibida	Inibida
Secreção de Interleucina 6; Tseng [ 92 ]	Fortemente presente	Presente
Antagonista do receptor de interleucina 1 em glândulas; Sahakian [ 93 ]	Sempre ausente	Normalmente presente
Linfócitos granulados; Jones [ 94 ]	Ausente	Presente
Células T ativadas; Witz [ 95 ]	Maior	Normal
Expressão de intérferon gama; Klein [ 96 ]	Maior	Normal
17-OH esteróide desidrogenase; Zeitoun [ 97 ]	Ausente	Normal
Produção de gelatinase A; Wenzl [ 98 ]	Maior	Normal
Enzima proteolítica catepsina D; Bergqvist [ 99 ]	Maior	Normal
Matriz metaloproteinase 1 perimenstrual; Kokorine [ 100 ]	Presente	Ausente
Matriz metaloproteinase -7, invasão estimulada por proteína; Rodgers [ 101 ]	Presente	Ausente
Ativador de plasminogénio tipo uroquinase; Bruse [ 102 ]	Maior	Normal
Fator de crescimento endotelial vascular em lesões pretas; Donnez [ 103 ]	Reduzido	Normal
Transcriptos do gene CYP1A1; Starzinski-Powitz [ 104 ]	Elevados 8,7 vezes	Normal
Proteína-I de endometriose (ENDO-I); Piva [ 105 ]	Maior	Normal
Expressão de Bcl-2; Watanabe [ 106 ]	Não cíclico	Cíclico
Resposta de síntese proteica e DNA de células do estroma ao fator de crescimento endotelial; Mellor [ 107 ]	Maior	Grande aumento

            Relativamente poucos estudos encontraram semelhanças entre a endometriose e endométrio (Tabela 2). Alguns desses estudos avaliaram parâmetros muito sofisticados que podem atingir comparações além da endometriose com o endométrio, podendo estar simplesmente abordando a natureza essencial de todos os tecidos vivos. Com a minúcia e o foco das investigações laboratoriais de uma doença aumentando cada vez mais, os resultados podem não se aplicar a todo o espectro daquela doença devido a um viés de seleção.

Tabela 2: Semelhanças entre endometriose e endométrio eutópico em humanos

Característica comparação: primeiro autor (referência)	Endometriose	Endométrio
Fator de crescimento endotelial vascular em lesões vermelhas; Donnez [ 103 ]	Presente	Presente
Fatores de ativação relacionados com as dioxinas, genes-alvo; Bulun [ 108 ]	Presente	Presente
Colágeno tipo I, III, IV; Stovall [ 109 ]	Presente	Presente
Componentes do complemento vascular tecidual; D'Cruz [ 110 ]	Presente	Presente
Fatores de crescimento de fibroblastos ácidos e básicos; Ferriani [ 111 ]	Presente	Presente
Queratinas 5,7,8,14,18,19; Kruitwagen [ 113 ]	Presente	Presente
Expressão da molécula de adesão celular; Bridges [ 114 ]	Presente	Presente
Doença "microscópica" invisível com magnificação; Redwine [ 115 ]	Ausente	Ausente

Discussão:

Foi necessário um certo grau de precaução para a interpretação da literatura aqui revisada. Por exemplo, a literatura a respeito da SOR e da esplenose pode não estar completa caso uma possível população de casos “silenciosos” não tiver sido relatada. Os casos podem não ter sido diagnosticados devido a falta de sintomas, e as suas condições podem ter diferido profundamente daquelas do tecido eutópico. Tal população não diagnosticada poderia teoricamente diferir significativamente da impressão que surge dessa revisão de literatura sobre os autotransplantes como doenças. Entretanto, a existência de tal população é especulativa, e o peso das evidências disponíveis indicam que os autotransplantes como doenças permanecem largamente similares ou idênticos ao tecido eutópico.

Além disso, o endométrio menstrual não foi utilizado em grande parte dos estudos de endometriose experimental em animais, em parte porque muitas das espécies estudadas não têm um ciclo menstrual. Portanto, poderia ser argumentado que os estudos de endometriose experimental em animais que não utilizam endométrio menstrual são irrelevantes porque eles não reproduzem o suposto efeito causador da doença assumido como a causa em humanos: isto é, o endométrio menstrual refluindo pela porção final fimbriada das trompas uterinas e aderindo-se às superfícies peritoneais, proliferando, invadindo, e se transformando na doença conhecida como endometriose. Parece que ou os pesquisadores consideraram impertinente o uso do endométrio menstrual para o estudo da endometriose experimental, ou que muitos pesquisadores simplesmente não consideraram em nada a sua importância. Em qualquer das situações, a evidência apresentada parece ser a única evidência disponível e, portanto, deve ser aceitada pelo seu valor de face.

Dadas os percalços citados acima, a resposta à questão “A endometriose é um autotransplante”? poderia, argumentativamente, ser não. Um autotransplante é muito semelhante ou idêntico ao tecido em sua localização nativa e pode permanecer normal em estrutura e função por décadas. Ao contrário, há múltiplas, profundas diferenças entre a endometriose e o endométrio nativo. Os estudos que mostram similaridades entre ambos são uma minoria distinta. O balanço das evidências sugere que a endometriose não é simplesmente um endométrio fora do lugar como seria esperado em uma doença por autotransplante. Há apenas duas possíveis explicações para tal incongruência. Ou o endométrio nativo é profundamente danificado em algum lugar entre a sua origem eutópica e o eventual estabelecimento da doença, ou a endometriose não se origina do endométrio nativo em um primeiro momento, mas sim como uma proveniência distinta.

... o balanço das evidências sugere que a endometriose não é simplesmente um endométrio fora do lugar como seria esperado em uma doença por autotransplante. Há apenas duas possíveis explicações para tal incongruência. Ou o endométrio nativo é profundamente danificado em algum lugar entre a sua origem eutópica e o eventual estabelecimento da doença, ou a endometriose não se origina do endométrio nativo em um primeiro momento...

Quanto à primeira possibilidade de dano tecidual durante o trajeto à cavidade peritoneal, é teoricamente possível que a ação biológica da menstruação danifique o endométrio normal de várias maneiras (veja Tabela 1). Entretanto, é difícil de conceber que a simples descamação de um tecido que era uma vez normal seria causa para que fosse tão “anormal”, e tal fato é apenas uma especulação. Tais diferenças requerem uma explicação para sua origem. De fato, em estudos de endometriose experimental que utilizaram endométrio menstrual, o enxerto resultante foi caracterizado como normal [38, 57]. Portanto, a evidência disponível sugere que a menstruação não é o agente danificador.

Poderia o dano tecidual em rota ser causado por outro agente? Não há nenhum motivo para suspeitar que o endométrio normal ou menstrual poderia ser danificado durante a sua jornada retrógrada para se aderir à superfície pélvica, ou após a proliferação e a invasão supostamente ocorrerem. Parece não existir nenhum mecanismo plausível que explique porque tal dano tecidual ocorreria durante a passagem retrógrada dessas células. De fato, um braço moderno da teoria da menstruação retrógrada sustenta que mulheres destinadas a terem endometriose teriam sistemas imunes deficientes que não poderiam identificar ou se defenderem contra o endométrio refluído no primeiro momento [116, 117, 118]. Um tal sistema imune deficiente pouco provavelmente poderia danificar células endometriais e modificá-las de todas as maneiras já identificadas, mas é difícil identificar um sistema alternativo capaz de produzir tal dano.  Representariam uma grande convolução à teoria de Sampson tais danos profundos obrigatórios ao endométrio nativo por um suposto processo não identificado durante o trânsito pelas trompas de Falópio e com efeitos tóxicos resultantes de larga escala, e também teriam ramificações profundas para a embriotoxicidade.

...não há nenhum motivo para suspeitar que o endométrio normal ou menstrual poderia ser danificado durante a sua jornada retrógrada para se aderir à superfície pélvica, ou após a proliferação e a invasão supostamente ocorrerem...

A medicina baseada em evidências está ganhando importância, como deveria ser. Nós na era moderna temos vantagens intelectuais e científicas que resultaram na compilação das evidências científicas sobre a endometriose que não eram disponíveis às gerações anteriores de clínicos, pesquisadores, e proponentes das teorias de sua origem. Como nós usaremos essas evidências? Está claro que a endometriose não poder ser considerada simplesmente um endométrio fora do lugar. Esta ideia, categoricamente aceita como um dos pilares da teoria de Sampson sobre sua origem, deve ser descartada.

... está claro que a endometriose não poder ser considerada simplesmente um endométrio fora do lugar. Esta ideia, categoricamente aceita como um dos pilares da teoria de Sampson sobre sua origem, deve ser descartada...

Dadas as diferenças entre a endometriose e o endométrio, a continuidade da aceitação da teoria de Sampson para a origem da endometriose deve ser questionada. Os proponentes da teoria de Sampson observaram essas múltiplas e profundas diferenças, mas não as explicaram. A prova mais simples da teoria de Sampson seria providenciar uma abundante quantidade de microfotografias em humanos da adesão inicial do endométrio menstrual às superfícies peritoneais, com a demonstração adicional de proliferação e invasão secundárias. Isso ainda não foi feito, apesar da crença que a adesão, proliferação, e invasão ocorrem bilhões de vezes ao redor do mundo. Independente de quanto tempo o endométrio refluído permaneceria aderido ao peritônio antes da invasão, um número suficiente de biópsias foi obtido ao longo dos anos para que esse evento tivesse sido provado conclusivamente, assim como os eventos não provados de invasão peritoneal e proliferação retroperitoneal. Existe abundante evidência de microfotografias da endometriose estabelecida, mas nenhuma explicação satisfatória porque os eventos que a precedem não puderam ser fotografados em humanos. E agora a teoria de Sampson também tem que fornecer uma explicação porque o suposto autotransplante conhecido como endometriose difere tão profundamente do endométrio nativo e de outros autotransplantes. A nossa profissão e as mulheres não podem esperar muito mais tempo por essas respostas.

... a teoria de Sampson também tem que fornecer uma explicação porque o suposto autotransplante conhecido como endometriose difere tão profundamente do endométrio nativo e de outros autotransplantes. A nossa profissão e as mulheres não podem esperar muito mais tempo por essas respostas...

Nota do Tradutor: a teoria mais aceita para explicar a origem da endometriose é a da menstruação retrógrada (proposta por Albert Sampson em 1927), segundo a qual células da menstruação refluiriam pelas trompas uterinas e se implantariam nos órgãos da pelve, causando a doença. Há uma grande e crucial crítica à essa teoria: ela jamais foi provada cientificamente.

Neste artigo, destinado à classe médica, mas perfeitamente compreensível pela população geral, o Doutor David Redwine contesta a teoria da menstruação retrógrada com argumentos sólidos e científicos. O Dr. Redwine, parafraseando o histórico médico romano Claudius Galeno (170 d.c), diz que “devemos acreditar apenas no que pudermos comprovar experimentalmente”. E nem o Dr. Redwine ou qualquer outro cientista moderno pôde comprovar diretamente a teoria da menstruação retrógrada.

Para o seu questionamento, o argumento do Dr. Redwine é relativamente simples: se a endometriose fosse causada pela menstruação, ela seria um autotransplante. Ou seja, seria um tecido transplantado de uma parte do corpo (o útero)  à outra (órgãos da pelve). Porém, após uma extensa revisão de estudos relacionados ao tema, o Dr. Redwine não conseguiu encontrar semelhanças entre a endometriose e outros autotransplantes conhecidos.

Além disso, ele destaca que a maioria dos estudos não utilizou células de menstruação humana (o que se esperaria para provar a teoria da menstruação retrógrada), provavelmente por questões técnicas e éticas. Em um único estudo desse tipo realizado na década de 1950, os pesquisadores conseguiram “produzir” endometriose em apenas uma de oito mulheres após a injeção de sangue menstrual, ainda que essa endometriose  não tenha sido perfeitamente caracterizada. Nos dias de hoje, tal estudo seria considerado antiético.

Nós médicos e pesquisadores ainda não conseguimos produzir em laboratório a endometriose profunda, aquela que forma nódulos e que é constituída principalmente por músculo liso. A teoria de Sampson também não explica a endometriose em mulheres que nasceram sem útero (agenesia uterina), em crianças, e em fetos. Apesar disso, Dr. Redwine destaca que “gerações de ginecologistas” são ensinadas que a endometriose é causada pela menstruação. Sampson, um gênio à sua época com o grau de evidência que dispunha, produziu uma teoria que hoje é o maior atraso aos avanços no entendimento e tratamento da doença. Não por culpa sua, mas por nosso único e exclusivo costume de acreditarmos em tudo que nos falam, sem maiores questionamentos. Como diz o ditado, “uma mentira repetida várias vezes pode se tornar uma verdade”. Cabe a todos nós interromper essa mentira, ainda que demore outras gerações.

Sobre o doutor Alysson Zanatta:

Graduado e com residência médica pela Universidade Estadual de Londrina, doutor Alysson Zanatta tem especializações em uroginecologia e cirurgia vaginal pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), cirurgia laparoscópica pelo Hospital Pérola Byington de São Paulo e doutorado pela Universidade de São Paulo, USP. Suas principais áreas de atuação são a pesquisa e o tratamento da endometriose, com ênfase na cirurgia de remoção máxima da doença. Seus inter­esses são voltados para iniciativas que promovem a conscientização da população sobre a doença, como forma de tratar a doença adequadamente. É diretor da Clínica Pelvi Uroginecologia e Cirurgia Ginecológica em Brasília, no Distrito Federal, onde atende mulheres com endometriose, e Professor-adjunto de Ginecologia da Universidade de Brasília (UnB). (Acesse o currículo lattes do doutor Alysson Zanatta).